Sugerencia: Incluir en un curso de Química de los Polímeros después de presentar los conceptos básicos de polimerización de radicales, etapa de crecimiento del polímero y los efectos del entrecruzamiento en las propiedades de los polímeros.
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Verde
Sugerencia: Incluir en un curso
de Química de los Polímeros después de presentar los
conceptos básicos de polimerización de radicales, etapa de
crecimiento del polímero y los efectos del entrecruzamiento en las
propiedades de los polímeros.
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Toxicología Bioquímica de los Insecticidas: La ruta hacia la reducción del riesgo producido por el uso de Insecticidas
Timothy D. Foley, Chemistry
Department, University
of Scranton
foleyt2@scranton.edu
La versión en español ha sido realizada por los
profesores Dra. Mª de la Concepción F. Ling Ling y Dr. Sebastián
O. Pérez Báez del Dpto. de Ingeniería de Procesos,
E.T.S.I.I., Universidad de Las Palmas de Gran Canaria, España. Revisión
técnica realizada por el bioquímico y biólogo molecular
Juan A. Sánchez de Ocaña Eléxpuru.
INTRODUCCIÓN
El uso de productos químicos
en el control de la población de insectos perjudiciales para los
cultivos durante el siglo pasado, ha ayudado a aumentar la producción
agrícola . Pero ésta práctica ha estado también
plagada de controversias. Tradicionalmente los insecticidas actúan
sobre las funciones del sistema nervioso que son comunes a muchas especies,
incluido el hombre. El empleo de estos insecticidas neurotóxicos
ha dado lugar a la muerte indiscriminada de insectos beneficiosos y conducido
a un situación de riesgo seria para otros animales y el hombre,
expuestos al medio ambiente. Es más, un incremento en la evidencia
ha sugerido una posible conexión entre la exposición del
hombre a los insecticidas del medio ambiente y la aparición
de efermedades neurológicas como el Parkinson (1).
Es por ello que existe una enorme necesidad de desarrollar insecticidas
que presenten una mayor selectividad y por consiguiente reduzcan el riesgo
para las especies a las que no van dirigidas, incluido el hombre. Recientemente,
la Compañía Rohm y Haas (Philadelphia, PA) ha desarrollado
una nueva clase de insecticidas de bisacilhidrazina, que presentan una
alta toxicidad selectiva interfiriendo únicamente en la fisiología
de crecimiento del insecto. A dos de estos compuestos se les ha designado
como de "riesgo reducido" por la
Environmental
Protection Agency (EPA). Por otro lado, está emergiendo
con gran rapidez el conocimiento de los mecanismos bioquímicos más
sutiles mediante el cual niveles bajos de productos químicos en
el medio ambiente (xenobióticos) pueden aumentar el riesgo en el
desarrollo de enfermedades humanas específicas. Este conocimiento
mejoraría nuestra capacidad para protegernos contra los potenciales
efectos adversos que no son pronosticados fácilmente mediante un
análisis toxicológico tradicional. El siguiente módulo
de toxicología provee de una visión de conjunto de 1) función
del sistema nervioso, 2) mecanismos primarios de la acción
y toxicidad aguda no específica de los insecticidas tradicionales
y de los insecticidas bisacilhidrazinas, y 3) mecanismos subcelulares de
la acción xenobiótica, que son distintos de éstos
mecanismos, pero de los que empieza a reconocerse su relación con
las enfermedades del hombre.
FUNCIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO
TRANSMISIÓN SINÁPTICA
La función del sistema nervioso
está ampliamente concectado con la comunicación entre las
células nerviosas excitables (sensibles a los cambios en los niveles
iónicos) y otras células excitables de un organismo como
pueden ser otras neuronas o las células musculares (2).
La comunicación se inicia por la liberación de mensajeros
químicos llamados neurotransmisores de la célula nerviosa
presináptica. El neurotransmisor se difunde a través de la
sinápsis (espacio) entre la célula nerviosa y una célula
de contacto (postsináptica) y se enlaza a un receptor proteínico
de la membrana de dicha célula (Fig. 1). La unión estimula
la apertura de un canal iónico (poro) de la membrana que facilita
el flujo de iones específicos (p.e. Na+,
K+, Ca2+,
o Cl- dependiendo del canal) a través de la membrana,
disminuyendo su gradiente de concentración tanto fuera como dentro
de la célula. Los neurotransmisores pueden ser excitadores o
inhibidores dependiendo de cómo cambian la carga iónica
en el interior de la célula en la cual, en ausencia de un neurotransmisor,
es negativo con respecto al exterior de la célula. Los neurotransmisores
excitantes despolarizan la célula promoviendo un flujo de
entrada de iones Na+
que , en algunos casos pueden ir acompañados de iones Ca2+.
Esta despolarización inicial se propaga por la apertura de los canales
sensibles al voltaje Ca2+
en las terminaciones nerviosas. La entrada de iones Ca2+
estimula la liberación del neurotransmisor en la siguiente sinápsis.
En las células de los músculos, el influjo de los iones Ca2+
estimula la contracción muscular. En oposición a los neurotransmisores
excitantes, los neurotransmisores inhibidores hiperpolarizan la
célula promoviendo tanto la salida de los iones K+
como la entrada de los iones Cl- . Esto hace más resistente
a la célula frente a la despolarización, entrada de
Ca2+ , y a liberación
de neurotransmisores (en las neuronas) o la contracción (en las
células del músculo).
Figura 1. Receptor Neurotransmisor y Canal Iónico
MECANISMOS DE TOXICIDAD AGUDA DEBIDA A LOS INSECTICIDAS
INSECTICIDAS ORGANOCLORADOS:
INSECTICIDAS EXCITOTÓXICOS
El grupo de insecticidas organoclorados
incluye al DDT (diclorodifeniltricloroetano), el lindano, y los ciclodienos
(p.e., dieldrin, endrin, clordano, y heptacloro) (3). Generalmente,
éstos insecticidas son muy lipófilos y difícilmente
transformados en metabolitos más hidrófilos y excretados,
de manera que son capaces de repartirse en los tejidos grasos y bioacumularse.
Efectivamente, el DDT puede permanecer en el cuerpo durante años.
Generalmente, los insecticidas organoclorados actúan favoreciendo
un incremento excesivo de la excitabilidad de las neuronas (sensibles a
la despolarización). Esto produce una rápida y reiterada
explosión de neuronas que se manifiesta como temblores, hiperexcitabilidad,
convulsiones y parálisis eventual. Este tipo de neurotoxicidad se
llama excitoxicidad. Los mecanismos por los cuales el DDT, el lindano,
y los insecticidas ciclodienos producen la excitoxicidad se explican a
continuación.
El DDT
La naturaleza lipófila del
DDT (Fig. 2) le permite concentrarse en la membrana celular afectando la
función de las proteínas de la membrana (canales, receptores,
transportadores). Se piensa que el principal mecanismo por el que actúa
el DDT es el de prolongar la apertura de los canales membrana-enlace Na+
aunque también puede modificar la función de otras proteínas
de la membrana (3). El efecto del DDT sobre la cinética
de los canales de Na+ es sensible a la temperatura y no se observa por
encima de los 30 grados centígrados. Se cree que esta dependencia
de la temperatura explica por qué el DDT es mucho más tóxico
para los insectos de sangre fría, peces e invertebrados acuáticos
que para el hombre (3). Sin embargo, la persistencia en el medio
ambiente, la bioacumulación y la toxicidad no específica
del DDT, atrajo la atención de la Nación mediante la novela
de Rachel Carson titulada Silent Spring, que dió lugar
a que se prohibiera el uso del DTT en los E.U. en 1973, a pesar de que
la exposición al hombre puede ser todavía resultado de los
productos importados en los EE.UU.
Figura 2. DDT
El LINDANO y los CICLODIENOS
El Lindano es el isómero gamma
del hexaclorociclohexano (BHC) (3). Los Ciclodienos son un tipo de
insecticidas organoclorados que se preparan a partir del hexaclorociclopentadieno
por reacción Diels-Alder y las reacciones posteriores (3).
En este grupo se incluyen el dieldrin, endrin, clordano, y heptacloro.
Al igual que el DDT, el lindano y los ciclodienos son muy lipófilos.
Se parecen a la picrotoxina, un antagonista (inhibidor) del receptor postsináptico
para la inhibición del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico
(GABA). El enlace entre el GABA y su receptor, llamado GABA-receptor
A, estimula la entrada de iones Cl- que hiperpolarizan la célula
y la hace más resistente a la despolarización. De esta manera,
estos insecticidas promueven la excitotoxicidad bloqueando la estimulación
de los iones Cl- por la entrada de GABA. El Lindano y los ciclodienos
presentan una significativa toxicidad no específica. Son muy
tóxicos para los insectos a los que no van dirigidos, los peces
y los pájaros. Los ciclodienos también son tóxicos
para algunos mamíferos.
INSECTICIDAS ORGANOFOSFORADOS
Y CARBAMATOS : INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA
ACETILCOLINA y ACETILCOLINESTERASA
La Acetilcolina es un neurotransmisor
que, una vez liberada por las neuronas, estimula la apertura del canal
de Na+ y K+ que regulan la función del cerebro así como del
corazón, los pulmones y los músculos esqueléticos
(2). La Acetilcolina activada en la sinápsis es consumida
por la enzima acetilcolinesterasa (AChE) que cataliza su hidrólisis,
dando lugar al acetato inactivo y la colina (Fig. 3) (2-4).
AChE es un componente del tipo de enzimas serina esterasas que contienen
un centro activo de serina (Ser) además de histidina (His) y glutamato(Glu)
residuos de aminoácidos que cooperan en la catálisis para
hidrolizar la acetilcolina. Escuetamente indicaremos que el enlace-H tiene
lugar entre el grupo carboxilato del Glu y el N-1 del anillo imidazol de
la His fomentando la capacidad del N-3 de la His para actuar como
una base y extraer el H del grupo hidroxilo de la Ser. Esta cooperación
hace que el oxígeno de la Ser sea un nucleófilo más
fuerte que ataca fácilmente al carbono del grupo carbonilo
de la acetilcolina. Esta reacción produce la formación de
un intermediario tetrahédrico que probablemente es estabilizado
por el enlace-H en un "hueco oxianión" (Fig. 4). Este
enlace más estable del intermediario tetrahédrico que el
de la acetilcolina en sí, con el centro activo de la enzima, es
la razón principal por la que el AChE es capaz de catalizar
esta reacción. La destrucción del intermediario tetrahédrico
y la liberación de la colina deja atrás la acil enzima. La
acil enzima es atacada por una molécula de agua dando lugar a la
liberación del acetato (p.e. por hidrólisis) y la regeneración
del centro activo Ser que queda ahora listo para otro ciclo catalítico.
Figura 3. Mecanismo de la Acetilcolinesterasa
Se cree que los insecticidas
Organofosforados (p.e. parathion y malathion) (Fig. 4) y los N-metilcarbamatos
(p.e., carbaryl, aldicarb) actúan inhibiendo la actividad de la
AChE (3,4). Lo hacen actuando como pseudosustratos y
formando un compuesto covalente con el centro activo Ser. Esto tiene
como resultado una acumulación de la acetilcolina en la sinápsis,
sobreestimulando los receptores de la AChE y produciendo finalmente
la muerte por fallo respiratorio. El Paratión y el Malatión
se convierten en inhibidores de la AChE mucho más potentes después
de la oxidación en una reacción catalizada por las monooxigenasas
del citocromo P450. Es más, la sensibilidad de un organismo a los
compuestos organofosforados se ve ampliamente determinada por las proporciones
relativas de transformación oxidativa y la conversión hidrolítica
hacia especies menos tóxicas. Se cree que el metabolismo diferencial
es la base de una menor sensibilidad de los mamíferos al malatión.
El metabolismo oxidativo sustituye al azufre por el oxígeno que
es más electronegativo. Esto aumenta la carga positiva sobre el
átomo de fósforo y lo hace más reactivo hacia la Ser
de la AChE. Es más, la velocidad de hidrólisis de la enzima
fosforilada es generalmente tan lento que probablemente la AChE
será degradada y sustituida por una enzima nueva sintetizada antes
de que tenga lugar la liberación del fosfato. La sustitución
de la AChE puede darse con un tiempo de vida medio de 10-30 días
por lo que exposiciones repetidas a dosis subtóxicas de organofosfatos
puede producir una respuesta acumulativa. Los N-metilcarbamatos son por
lo general más fácilmente reversibles y, en consecuencia
menos tóxicos para los organismos no específicos ya que las
exposiciones repetidas probablemente producen menos efectos aditivos.
Figura 4. Insecticidas Organofosforados
INSECTICIDAS BISACILHIDRAZINAS
(QUÍMICA VERDE)
Recientemente parece ser que puede
lograrse una toxicidad más selectiva si se enfoca hacia la
singular fisiología de crecimiento del insecto. El crecimiento de
los insectos está acompañado por una muda periódica
de sus capas de cutícula exteriores, proceso llamado muda. La muda
se inicia por un aumento en los niveles de la hormona esteroide 20-hidroxiecdisona
(20E) (Fig. 5) y finaliza con el metabolismo de la 20E y una disminución
de la concentración hasta los niveles básicos (5).
La 20E actúa enlazándose a un receptor proteínico
ecdisteoride. El complejo 20E-receptor activa directamente la expresión
de los genes que están involucrados en el proceso de muda. En 1998,
dos artículos de la revista Science informaban de que el
compuesto bisacilhidracina RH-5829 (Fig. 6), desarrollado por los científicos
de la Compañía Rohm and
Haas Company, era un receptor antagónico ecdisteroidal metabólicamente
estable. (6,7). Esto es, que inducía el proceso de
muda mediante un enlace con el receptor ecdisteroidal igual que el 20E.
Sin embargo, debido a que no se metaboliza rápidamente, los
niveles de RH-5829 permanecen altos y los insectos a los que van destinados
son incapaces de recuperarse de la muda inducida por el RH-5829 (5-7),
muriendo por deshidratación o inanición. De esta manera,
el RH-5829 produce una muda letal en virtud de su actividad competitiva
ecdisteroide
y su estabilidad metabólica. Desde entonces
se han desarrollado insecticidas bisacilhidrazinas más potentes
y selectivos como la tebufenocia y la halofenocida (Fig. 5). Ambos
han sido denominados como plaguicidas de "riesgo reducido" por la
EPA y Rohm y Haas han recibido un Presidential
Green Chemistry Challenge Award. por su desarrollo. Efectivamente,
presentan una remarcada selectividad hacia el objetivo y no producen toxicidad
para muchos otros insectos beneficiosos. De forma específica, la
tebufenocida elimina las orugas mientras que la halofenocida elimina
las larvas de escarbajos, orugas y arañas.
Figura 5. Insecticidas 20-Hidroxiecdisona y Bisacilhidrazina
El origen de la selectividad insecticida
que presentan las bisacilhidrazinas no es muy claro, ya que todos los insectos
que experimentan una muda contienen 20E y receptores ecdisteroides. Parece
ser que la selectividad se puede atribuir en parte a las diferencias entre
la afinidad de enlace de las bisacilhidrazinas con los receptores esteroides
de los diferentes insectos (5). También se cree que
influyen las diferencias en el metabolismo y transporte de la bisacilhidracina
entre las diferentes especies de insectos (5). Por supuesto,
es también admisible que las diferencias, relativamente pequeñas
en las afinidades del enlace de las bisacilhidrazinas con los receptores
de los distintos insectos, pueden reflejar mayores diferencias en la conformación
del receptor proteico.
Rohm y Haas han indicado que
la toxicidad aguda de las bisacilhidrazinas para los organismos superiores
es muy baja (5). Sin embargo, por ser significativamente lipófilos
pueden afectar la estructura y función de la membrana. De hecho
se ha publicado que producen excitotoxicidad en algunos insectos por división
dentro de las membranas y bloqueo de los canales K+ (8), mecanismo
que parece ser indepenciente de la actividad ecdisteroidal. De esta manera,
el potencial de la toxicidad independiente-ecdisteoridal y, efectivamente
la neurotoxicidad debería ser reconocida y posteriormente analizada.
No obstante, los insecticidas bisacilhidrazinas destacan en la nueva estrategia
para el desarrollo de insecticidas más selectivos. Es más,
están siendo usadas como herramientas para un posterior conocimiento
de la singular bioquímica y fisiología de los insectos
que permitiría identificar otros objetivos moleculares de las toxinas
selectivas para insectos.
CONSIDERACIONES ADICIONALES:
EXPOSICIONES AL MEDIO AMBIENTE Y ENFERMEDADES EN EL HOMBRE
El enfoque hacia la singular fisiología
de los insectos, como demuestran los insecticidas bisacilhidrazinas, representan
el principal avance en el diseño de insecticidas de riesgo reducido.
Sin embargo, es importante reconocer que la etiqueta "riesgo reducido"
generalmente se refiere a un riesgo menor a los síntomas generales
de la toxicidad (p.e. muerte, convulsiones, tumores, disfunciones respiratorias)
en animales de laboratorio (generalmente roedores) después de las
exposiciones agudas (inmediatas) o a corto plazo (< año). De
esta manera, la información que puede obtenerse concerniente
a las relaciones entre las exposiciones medioambientales y las enfermedades
humanas (p.e. cáncer, enfermedades del corazón y neurológicas),
que puedan desarrollarse durante décadas, está muy limitada.
Los mecanismos por los cuales la exposición a los xenobióticos
puede aumentar el riesgo en el desarrollo de enfemedades en el hombre se
estan haciendo más evidentes y pueden ser muy distintas a los mecanismos
de toxicidad aguda desarrollados anteriormente. Tres de estos mecanismos
se perfilan a continuación.
DESARREGLO MITOCONDRIAL
Las Mitocondrias son los lugares dónde
tiene lugar el transporte de electrones (Fig. 6) y la síntesis
asociada de la mayor parte del ATP producido en nuestras células
(9). Un desarreglo mitrocondrial supone una menor producción
de ATP, un aumento en la generación de formas tóxicas de
oxígeno (p.e. superóxido, peróxido de hidrógeno),
y recientemente se ha visto implicada como iniciador de una forma organizada
de suicidio celular conocido como apoptosis (10). Es más,
un mayor número de datos apoyan el hecho de que un desarreglo mitocondrial
relacionado con el proceso de envejecimiento celular puede jugar un papel
importante en el desarrollo de enfermedades neurológicas del hombre
(10). De esta manera, encontramos que una gran variedad de
productos químicos, incluidos los insecticidas, alteran la función
mitocondrial lo cual tiene importantes implicaciones para nuestro conocimiento
acerca de la toxicidad potencial y las relaciones entre la exposición
química con las enfermedades del hombre. Efectivamente, algunos
compuestos organofosforados incluido el paratión, induce a cambios
en la permeabilidad de la membrana mitocondrial e inhibe sus funciones
(11). Además, algunos productos químicos que
han sido usados como insecticidas, tales como la rotenona, el dinitofenol
y la cianida inhiben la función mitocondrial en las zonas bien reconocidas
y se usan como herramientas para estudiar la función mitocondrial
(9). Incluso se ha encontrado recientemente que los miembros
de la familida de insecticidas piretroides, que no se han expuesto anteriormente,
son potentes inhibidores del complejo mitocondrial I (12),
el mismo objetivo del compuesto MPP+ el cual induce a síntomas parecidos
al Parkinson en el hombre (10).
Figure 6. Mitochondrial Electron Transport
ALTERACIONES DE LAS MONOOXIGENASAS
DEL CITOCROMO P450
Las enzimas monooxigenasas del
citocromo P450 son las principales enzimas relacionadas con la fase inicial
(phase I) del metabolismo xenobiótico (4), con frecuencia
se hace referencia a ellas en la biotransformación para distinguirlas
del metabolismo intermediario (energía). Generalmente, las
CYPs oxidan los xenobióticos (Fig. 7), por ejemplo mediante una
hidroxilación, que con frecuencia dan sustratos para reacciones
de conjugación con metabolitos mayores hidrófilos los cuales
finalmente promueven la secrección en la orina. Sin embargo, es
significativo el que la biotransformación por la CYPs puede
aumentar así como disminuir la toxicidad de una sustancia extraña
(4). Además, aunque el papel fisiológico de
estas enzimas no está muy claro, pueden ser primordiales a la hora
de eliminar compuestos tóxicos endógenos que son generados
durante un metabolismo celular normal. Muchos plaguicidas, entre los que
se incluyen muchos compuestos organoclorados y organofosforados, han mostrado
inhibir la actividad y/o alterar la expresión de varias isoformas
de CYP (13). Por ejemplo, el paratión inactiva
la isoforma del CYP3A4 durante su biotransformación oxidativa (14).
Estos cambios pueden aumentar la sensibilidad de las células para
reaccionar con metabolitos endógenos u otros xenobióticos
(4). Así se ha postulado que la inhibición de
la actividad de la CYP, por compuestos organofosforados, podría
contribuir al desarrollo de la enfermedad de Parkinson haciendo las
neuronas más sensibles a los metabolitos tóxicos de los neurotransmisores
que normalmente son metabolizados por la CYP (1).
Figura 7: Hidroxilación
de un Sustrato por la Monooxigenasa del Citocromo P450
DESARREGLO DEL BALANCE HORMONAL
Las hormonas juegan un papel primordial
en la regulación del crecimiento y en las funciones reproductoras
de los organismos. Hay un mayor reconocimiento de que la exposición
a hidrocarburos clorados como el DDT pueden afectar el equilibrio hormonal
y aumentar el riesgo de cáncer y desarreglos en la reproducción.
Se ha encontrado por ejemplo que el O', P'-DDT, que consta de hasta
un 20% del DDT técnico, compite con la hormona femenina estradiol
para enlazarse a los receptores estrógenos (3). Los
productos químicos del medio ambiente que pueden perturbar los sistemas
hormonales (endocrinos) se llaman alteradores endocrinos.
RESUMEN
Los insecticidas tradicionales tienen
como objetivo alterar las funciones del sistema nervioso que son comunes
a un amplio grupo de especies. El uso de estos insecticidas ha estado acompañado
por la eliminación de insectos beneficiosos y del riesgo de toxicidad
para animales y humanos expuestos al medio ambiente. Los compuestos de
bisacilhidracina muestran una selectividad en su actividad como insecticidas
refutando sutiles diferencias en la regulación hormonal de crecimiento
del insecto. El novedoso mecanismo de acción de estos compuestos,
ha establecido una nueva dirección prometedora en el desarrollo
de insecticidas, que tendría como resultado productos químicos
con menos impacto sobre el medio ambiente y presumiblementes más
seguros para el hombre. Sin embargo, las posibles relaciones entre los
xenobióticos y las enfermedades humanas es bastante compleja. Los
cambios bioquímicos ocultos en la toxicidad aguda pueden ser completamente
diferentes a los cambios más sutiles que se reconocen como relevantes
en la salud a largo plazo. La comprobación de la toxicidad aguda
y a corto plazo en los animales puede ser inadecuada a la hora de predecir
el impacto de la exposición a largo plazo sobre la salud humana.
De esta manera, puede emplearse el avance continuado hacia insecticidas
más selectivos y seguros mediante la combinación de
1) tener como objetivo la fisiología del insecto y 2) proteger
los efectos de los compuestos propuestos sobre los procesos subcelulares
relacionados con la salud y enfermedad del hombre.
CUESTIONES
1. Haga una distinción entre neurotransmisores
excitadores e inhibidores. Escriba una lista de los caminos por los cuales
un xenobiótico puede producir una excitotoxicidad aguda. ¿Cómo
producen excitotoxicidad el lindano y los insecticidas ciclodienos?
2. ¿Dónde está la zona principal de la acción insecticida del DDT?¿Qué factor se cree que es el causante de producir una mayor toxicidad del DDT sobre los peces que sobre los mamíferos?
3. ¿Qué papel juega la biotransformación en la sensibilidad aguda de un organismo a los insecticidas organofosforados?
4. La exposición repetida de un agricultor a niveles subtóxicos de carbamato o insecticidas organofosforados durante una o dos semanas probablemente tenga como resultado síntomas de toxicidad de la acetilcolina. Explique por qué.
5. ¿Qué dos características de los insecticidas bisacilhidrazinas se consideran que sobresalen por su habilidad para inducir a la muerte por muda?
6. Indique dos razones por la cuales una inhibición en el transporte de electrones mitocondrial puede producir una toxicidad celular.
7. ¿Cómo pueden relacionarse las diferencias
entre los niveles y la actividad de la monooxigenasa del citocromo P450
con su sensibilidad a los insecticidas?
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